关键词:胰岛,胰岛素,研究进展,肝癌,抵抗,进展

　　肝癌的發病率在世界范围癌症中排名第五，以男性为主，具有较高的死亡率。乙肝病毒感染是肝癌发病的最常见原因，尤其是在发展中国家，但是发达国家虽然乙肝感染的发病率较低，但是肝癌的发病率仍不断增长。目前临床上原发性肝癌的主要治疗方式是手术切除肿瘤组织，但遗憾的是术后复发率高。因此进一步深入探讨肝癌的发病机制对诊疗具有重要意义。近年来的研究证实胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）与肿瘤的发生、发展密切相关，这可能与胰岛素的促细胞生长、分化、合成和调节基因表达方面的功能受损相关[1-2]。而对于肝癌和IR之间的关系已累积了一定量研究成果。现就研究进展综述如下。

　　1 IR及其在肝脏疾病中的作用

　　1.1 IR概述

　　IR是指人体胰岛素水平正常，但靶器官对胰岛素的敏感性和/或反应性降低，进而产生一系列病理生理学改变。主要表现为靶细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应显著减弱。IR的具体分子机制尚未完全阐明，近年来研究较多的主要是胰岛素信号转导级联/网络中胰岛素受体、胰岛素受体底物系列及其下游的PI3K信号系统的障碍[3]。最近研究还发现游离脂肪酸通过激活蛋白激酶C通路导致肝胰岛素摄取、结合、降解减弱而致IR，瘦素/过氧化物质体增殖物激活的受体及肾上腺素受体和IR的关系也成为研究的热点[4]。IR参与了许多疾病的发病机制，如有学者通过综合分析166例冠心病患者临床资料，根据IR程度进行分组，分析各组相关生化指标的差异及其与冠心病危险因素的相关性，结果发现随IR水平增加，冠心病合并IR患者的各项指标朝逐渐异常变化发展;体重、腰围、FBG、2 h PBG、INS、TC、HDL-C与IR有相关性，在临床治疗上需采取控制措施[5]。

　　1.2 IR与肝炎病毒感染的关系

　　肝脏是IR的重要靶器官，有研究表明慢性HCV感染不仅是感染性的肝脏疾病，也是代谢性疾病，IR是肝炎病毒感染后发生代谢综合征的中心环节，与HBV、HCV抗病毒治疗的疗效也有一定相关性[6]。相关研究结果表明了肝炎病毒慢性感染患者存在IR[7]。有学者通过纳入80例慢性乙型肝炎患者进行分析对比该类患者IR与临床及病理特点的关系，结果发现该类患者IR的发生、发展与年龄、肝组织炎症活动度和纤维化程度密切相关[8]。 　　1.3 IR与肝硬化的关系

　　高胰岛素血症和糖耐量异常是肝硬化的重要临床表现，与肝硬化患者存在IR密切相关[9]。发病机制可能与以下几个方面相关：（1）高胰岛素血症，由于肝细胞数量减少、肝脏功能减退及胰岛素降解酶活性下降导致胰岛素的降解减少，肝脏对升高血糖的激素灭活减少，此外肝硬化导致的门体分流使胰岛素不经肝脏灭活直接进入体循环，使血浆中的胰岛素水平明显升高;（2）肝硬化时肝细胞内葡萄糖转运蛋白表达下降，造成胰岛素代谢障碍，使得循环中胰岛素水平升高;（3）肝细胞内质网超微结构破坏，胰岛素相关受体表达下调，亲和力降低，导致组织利用胰岛素障碍;（4）肝硬化时IR与TNF-α水平升高相关，TNF-α与细胞表面相应受体结合后可介导IR[10]。

　　1.4 IR与非酒精性脂肪肝的关系

　　非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种非酒精和其他损肝因素所导致的，与遗传、环境、代谢相关联的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的肝脏病变，包括单纯性脂肪肝及其演变的脂肪性肝炎和肝硬化[11]。叶宏平等学者分析100例糖尿病前期NAFLD患者临床资料，发现炎症反应和IR作为独立的介质，将糖尿病前期和NAFLD关联了起来，同时炎症反应和胰岛素抵抗相互关联[12]。NAFLD被认为是IR综合征在肝脏的表现。在其发病过程中，高胰岛素血症和IR可能起着关键作用[13]。动物实验发现，NAFLD大鼠肝组织成纤维细胞生长因子21 mRNA表达、血清成纤维细胞生长因子21水平与肝组织IR含量有关，在NAFLD早期二者变化一致，IR可间接抑制其表达[14]，在动物实验中改善IR能够逆转实验动物的肝脂肪浸润[15]。FGF21可作为一个重要的糖脂代谢调控子，通过抑制肝脏氧化应激，重建其受损的胰岛素信号通路，减少肝脏脂肪积聚，改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗，具有潜在的临床应用价值[16]。

　　2 IR致肝癌发生的可能作用机制

　　2.1 高血糖的毒性作用

　　高血糖和氧化应激作用还能增加晚期糖基化终末产物的积聚，糖基化终末产物可以与相应受体结合时可以通过激活相关信号通路增加炎症反应和过氧化损伤，进而可能引起细胞突变发挥致癌作用[5]。

　　2.2 胰岛素的直接作用

　　胰岛素与胰岛素相关受体结合調节细胞的生长、增殖。胰岛素能够通过促进有丝分裂作用导致细胞增殖和突变。胰岛素受体与肿瘤密切相关，比如研究证实胰岛素受体酪氨酸激酶底物p53蛋白可能是上皮性卵巢癌发生发展过程中的关键调控因子，其过度表达导致患者的预后更差[17]。胰岛素的作用主要通过活化有丝分裂原蛋白激酶（MAPK）-RAS-Raf级联反应通路和PI3K-Akt通路将胰岛素信号进行传导。这些提示了肝癌的发生发展机制与IR所致的高胰岛素水平相关，具体作用机制仍有待于进一步研究。

　　2.3 胰岛素-胰岛素样生长因子

　　IGF-1与肿瘤关系密切，比如一项临床研究证实循环IGF-1是结直肠癌的独立危险因素，与CRC的进展密切相关，对于CRC的预后评估有一定的临床意义，临床上IGF-1联合CEA、CA19-9可显著提高结直肠癌检测的敏感性[18]。IGF-1也与肾癌相关，研究发现TGF-β和IGF-1信号通路共同参与肾母细胞瘤细胞的增殖，两条信号通路可能通过共同的下游蛋白AKT参与对肾母细胞瘤增殖的调控，TGFBR1和IGF1R可以作为肾母细胞瘤治疗的靶点深入研究[19]。IGF-1主要通过作用于IGF-1受体而产生其生物学效应，而胰岛素受体与IGF-1受体有同族性，因此高胰岛素水平能够与IGF受体结合并直接活化IGF信号通路。另外，胰岛素还能够通过上调生长激素受体促进肝脏释放IGF-1，IGF-1可以进一步促进肝癌细胞的增殖和抑制细胞凋亡。血浆中只有游离的IGF与IGF受体相结合进而转导相关生物信号，而血浆中绝大部分IGF与IGFBP相结合。胰岛素水平的升高能够降低血浆和组织中IGFBP，使游离IGF-1水平升高，相关信号转导增加从而抑制了细胞凋亡速度，促进肿瘤细胞增长[20]。相关研究发现血清胰岛素水平、IGF-1水平及降低的胰岛素样生长因子结合蛋白与肝癌的发病概率呈正相关[21]。

　　2.4 全身低水平的炎症状态

　　目前认为IR是一个慢性亚临床炎症过程，IR和炎症反应相互影响，引起一系列机体内环境改变，在这一过程中炎症因子可进入重要代谢组织包括肝脏引起代谢组织功能异常。慢性亚临床炎症状态现在被认为是肿瘤形成和进展的关键因素之一[22]。对肝癌伴有IR的患者进行研究发现，炎症因子例如IL-1、TNF-α等水平明显增高。正常情况下慢性炎症状态能够激活相关免疫细胞，通过产生过氧化物而发挥抵抗病原体的作用，而ROS能够通过激活丝裂原活化蛋白家族而干扰胰岛素系列信号，减少胰岛素信号的传导，加重IR的程度。另一方面过氧化物损伤也是引起细胞突变的关键因素之一，增加了发生肿瘤的风险。IR可导致血糖增高、脂肪酸β氧化增加均可加重过氧化损伤，进一步扩大炎症反应，形成恶性循环。全身炎症反应途径还可能多种信号通路促进致癌作用包括PI3-K信号转导通路、JNK信号通路等，其中最重要的是可通过与NF—kB信号通路[23]，且肿瘤细胞中NF—kB的活化可使细胞凋亡受抑而促进细胞增殖，因此NF-kB信号通路可能在肝癌的发生发展中发挥重要作用。

　　2.5 其他可能机制

　　许多危险因素参与了肝癌的发生，某些也是2型糖尿病发生的危险因素，例如超重、肥胖，IR产生的与肥胖密切相关[24-25]。

　　瘦素可维持物质代谢和能量平衡，能够促进肿瘤细胞的增殖，且胰岛素水平与瘦素水平存在一定的相关性。脂联素能够通过AMPK途径增加糖代谢和脂质代谢对胰岛素的敏感性。血浆脂联素水平的降低在IR中发挥了重要作用，与肝组织脂肪变性程度也有一定相关性。相关研究指出脂联素可能是增加肝癌发生的危险因素且与肝癌患者的预后相关[26]。有研究通过分析76例2型糖尿病患者空腹血糖、胰岛素和脂联素水平改变，结果发现2型糖尿病患者血清脂联素水平越降低，IR越严重，脂联素水平的降低对IR和糖尿病的发生发展具有促进作用[27]。肝癌患者中游离脂肪酸升高，游离脂肪酸有很强的细胞毒性，损害细胞膜、线粒体等，并能促进胰岛细胞增生，促进胰岛素分泌的同时能抑制胰岛素的信号转导，进一步加重IR[28]。研究发现，IR和雌激素之间存在联系，雌激素可上调去卵巢大鼠肝细胞IRS-1和IRS-2的表达水平，进而改善IR程度[29]。 　　 越来越多的临床和实验证据表明了IR参与了多种肝脏疾病的发生发展过程，尤其是与肝癌的发病密切相关。IR在肝癌发病过程中可能的具体机制也都得到了进一步的研究，如上文包括高血糖的毒性作用、胰岛素的直接作用、胰岛素-IGF途径、慢性亚临床炎症反应及其他作用机制，改善IR有可能成为治疗肝癌患者新的切入点，但是IR在促进肝癌发生中的具体作用机制仍有待于进一步研究。

参考文献：

[1]许丹丹,王茹瑶,刘蕊,等.循环IGF-1水平与结直肠癌临床病理因素的相关性[J].检验医学.2017,(1).DOI:10.3969/j.issn.1673-8640.2017.01.001 .

[2]周博,郭秦乐,李会霞,等.成纤维细胞生长因子21通过抑制肥胖小鼠肝脏氧化应激改善胰岛素抵抗[J].西安交通大学学报（医学版）.2017,(2).DOI:10.7652/jdyxb201702002 .

[3]叶宏平,魏育华,李延灿.糖尿病前期患者C反应蛋白和胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝相关性分析[J].黑龙江医药.2016,(4).DOI:10.14035/j.cnki.hljyy.2016.04.093 .

[4]付刚,夏豪.胰岛素抵抗与相关生化指标及冠心病危险因素的相关性[J].西南国防医药.2016,(10).DOI:10.3969/j.issn.1004-0188.2016.10.026 .

[5]申甜,徐碧林,盛霞,等.非酒精性脂肪肝大鼠肝组织FGF21mRNA表达与脂质沉积、胰岛素抵抗的关系[J].山东医药.2016,(8).DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.08.004 .

[6]张岩,陈晓亭,宋惠珠,等.肥胖所导致的胰岛素抵抗分子机制的研究进展[J].检验医学.2014,(7).DOI:10.3969/j.issn.1673-8640.2014.07.019 .

[7]李冰昱,王福生,刘慧霞.慢性乙型肝炎患者胰岛素抵抗与临床病理特点相关性研究[J].中国医师杂志.2009,(5).DOI:10.3760/cma.j.issn.1008-1372.2009.05.009 .

[8]康文娟,王春兰,张美兰,等.脂联素与胰岛素抵抗的关系探讨[J].中国药物与临床.2007,(6).DOI:10.3969/j.issn.1671-2560.2007.06.002 .

[9]刘蓉,秦嶽.胰岛素受体酪氨酸激酶底物p53蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及其对患者预后的影响[J].肿瘤防治研究.2017,(4).DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2017.04.007 .

[10]肖洪涛,郑建彬,翟木绪.雌激素对去卵巢大鼠肝细胞胰岛素受体底物-1和2表达的影响[J].中国妇幼保健.2017,(2).DOI:10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2017.02.57 .

[11]Rosa Zampino,Adriana Boemio,Aldo Marrone,等.Insulin resistance and steatosis in HBV-HCV co-infected patients: Role of PNPLA3 polymorphisms and impact on liver fibrosis progression[J].世界肝病学杂志（电子版）（英文版）.2014,(9).677-684.

[12]Ludovico Abenavoli,Mario Masarone,Valentina Peta,等.Insulin resistance and liver steatosis in chronic hepatitis C infection genotype 3[J].世界胃肠病学杂志（英文版）.2014,(41).15233-15240.

[13]Lee, SoJung,Rivera-Vega, Michelle,Alsayed, Hany Mohamed Abdel Aal,等.Metabolic inflexibility and insulin resistance in obese adolescents with non-alcoholic fatty liver disease[J].Pediatric diabetes..2015,16(3).211-218.DOI:10.1111/pedi.12141 .

[14]Kayo, Taguchi,Hisami, Yamanaka-Okumura,Akira, Mizuno,等.Insulin resistance as early sign of hepatic dysfunction in liver cirrhosis.[J].The journal of medical investigation: JMI.2014.61180-9.

[15]Posadas-Romero,C.,Jorge-Galarza,E.,Posadas-Sánchez,R.,等.Fatty liver largely explains associations of subclinical hypothyroidism with insulin resistance, metabolic syndrome, and subclinical coronary atherosclerosis[J].European journal of endocrinology.2014,171(3).

[16]Byrne,C.D.,Targher,G..Ectopic fat, insulin resistance, and nonalcoholic fatty liver disease: Implications for cardiovascular disease[J].Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology.2014,34(6).1155-1161.DOI:10.1161/ATVBAHA.114.303034 .

[17]Sayin, O.,Arslan, N.,Tokgoz, Y..Evaluation of serum xenin and ghrelin levels and their relationship with nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance in obese adolescents[J].Journal of Endocrinological Investigation: Official Journal of the Italian Society of Endocrinology.2014,37(11).

[18]Zhou,X.,You,S..Rosiglitazone inhibits hepatic insulin resistance induced by chronic pancreatitis and IKK-β/NF-κB expression in liver[J].Pancreas.2014,43(8).

[19]Kahl, Sabine,Straßburger, Klaus,Nowotny, Bettina,等.Comparison of Liver Fat Indices for the Diagnosis of Hepatic Steatosis and Insulin Resistance.[J].PLoS ONE.2014,9(4).1-8.

[20]Forough, Saki,Zohreh, Karamizadeh.Metabolic syndrome, insulin resistance and Fatty liver in obese Iranian children.[J].Iranian Red Crescent medical journal.2014,16(5).e6656.

[21]Moon, Young-Ah,Ochoa, Courtney R.,Mitsche, Matthew A.,等.Deletion of ELOVL6 blocks the synthesis of oleic acid but does not prevent the development of fatty liver or insulin resistance[J].Journal of Lipid Research.2014,55(12).

[22]Bazotte,R.B.,Silva,L.G.,Schiavon,F.P.M..Insulin resistance in the liver: Deficiency or excess of insulin?[J].Cell Cycle.2014,13(16).

[23]Lasram,M.M.,Dhouib,I.B.,Bouzid,K.,等.Association of inflammatory response and oxidative injury in the pathogenesis of liver steatosis and insulin resistance following subchronic exposure to malathion in rats[J].Environmental toxicology & pharmacology.2014,38(2).

[24]Hiroshi Yatsuya,Takashi Nihashi,Yuanying Li,等.Independent association of liver fat accumulation with insulin resistance[J].Obesity Research & Clinical Practice.2014,8(4).e350-e355.DOI:10.1016/j.orcp.2013.08.002 .

[25]Muller AL,Valerio EG,Rodini G,等.Are insulin resistance index, IGF-1 and metabolic syndrome components correlates with severe preeclampsia?[J].Hypertension in pregnancy: Official journal of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy.2011,30(3).

[26]Refai W,Helaly GF,Ibrahim M,等.Relation of serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) levels with hepatitis C virus infection and insulin resistance.[J].Translational research: the journal of laboratory & clinical medicine.2011,158(3).

[27]Pandini G,Picci P,Scotlandi K,等.Efficacy of and resistance to anti-IGF-1R therapies in Ewing's sarcoma is dependent on insulin receptor signaling.[J].Oncogene.2011,30(24).

[28]Kursunluoglu, Raziye,Turgut, Sabahat,Yaylali, Guzin Fidan,等.IGF-1 gene polymorphism in obese patients with insulin resistance[J].Molecular Biology Reports.2010,37(1).